JMC机器和自动化时代的药物化学连续流技

引言意大利佩鲁贾大学研究者概述了基于连续流系统、自动化和生物测定的创新药物化学策略的最新发展，并描述了加速药物化学发现周期的自动化流程系统和端到端原型的设备和代表性例子。背景介绍药物化学在化学生物学、药理学和药学研究中发挥着基础性和潜在性的作用，以此用于发现安全有效的药物。小分子药物化学依赖于由化合物设计、合成、测试和数据分析组成的迭代学习循环，为全新的和成药性靶点提供新的化学探针和先导化合物。然而，使用传统的方法，从初设到得到结果的时间可能会延长，从而限制了可以进入临床研究的化合物的数量。这一挑战可通过利用在改进药物发现过程中显示出巨大潜力的技术来解决，例如，连续流系统、自动化和生物测定等。在此，意大利学者在下文中对以上技术进行了概述。药物化学演变和进化：缺点和技术解决方案药物化学是一门集化学生物学、药理学和医学于一体的交叉学科，在药物发现中发挥着重要作用。药物化学的主要目标有：(i)发现尚未研究的生物靶点的化学探针和先导化合物；(ii)证明靶点的成药性；(iii)解决决定药物研发成功或失败的核心问题。最重要的是，药物化学能够识别临床候选药物，并提供新的策略，据此来提升靶点-和先导-发现阶段的范围和质量，尽管这些阶段常常被低估，但它们对减少药物发现过程中的损耗至关重要。事实上，大多数药物的失败是由于缺乏疗效和安全性，这可能与靶点和/或先导化合物系列的化学结构有关。因此，选择哪个系列的先导药物是影响药物发现成功率的关键。然而，从多种可能性中找到正确的系列仍然很困难。近三十年来，人们提出了许多解决这一问题的方法，如基于组合化学(CombiChem)和多样性导向合成(DOS)的平行化学探索方法，同时，预测模型的精度也越来越高。尽管取得了一些进展，但就时间和成本而言，确定新的先导物仍然是一项极其复杂和繁重的任务。据估计，对于每一种通过批准的药物，平均需要大约20个靶点-到-先导物的探索和15个先导物优化项目，成本约为6亿美元(占新药开发总成本的32%)(图1A)。因此，加快早期药物的发现是一个长期存在的问题，它需要多模式的方法和创新的解决方案。直至年，关于生物靶标及其对疾病机制的影响以及它们潜在的治疗应用的信息还非常有限。由于缺乏快速的体外筛选能力，化合物通常设计并以克为单位单独合成，以满足动物模型试验材料的要求。鉴于当时有限的方法和工具，这些合成通常是耗时并伴有风险的，而且效率很低。每周的输出产物很少，所以用于鉴定先导物的化合物库也非常有限。这些缺陷使得发现过程异常缓慢，然而成果的取得主要还取决于研究人员的直觉和创造力，甚至是来自于偶然的发现。随着时间的推移，这种化学-激发/药理学-驱动的方法已经在生物-激发/技术-驱动的过程中得以进化。高通量筛选(HTS)、计算建模以及最近的人工智能(AI)和学习机器(ML)的出现，使大量化合物的快速设计和评估成为可能。内部化合物收集的体外筛选和虚拟筛选活动可以揭示不同类别的活性化合物(hits)，这些活性化合物经过化学修饰，可以提供具有改进性质的类似物(leads)。因此，在化合物吞吐量和可扩展性方面拥有强大的合成能力对于满足对化合物测试的持续需求至关重要。此外，药物化学定义的结构-活性关系(SAR)的迭代学习过程包括计算设计、化合物合成、生物测定和数据收集，而这些分析将会驱动下一个学习周期的展开(图1B)。典型的，周期阶段是划分的，延迟是复合性、贯穿始终的，从假设到结果，经过缓慢的探索，到最后有限的化合物用于临床试验。综上，研究者在此讨论了杰出的科学家对自动化流系统发展的贡献，以及他们对药物化学和药物发现的影响。研究者重点

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